时间：2022-10-03 17:36
小胶质细胞是大脑中最主要的免疫细胞，小胶质细胞可通过其吞噬作用对神经元的突触进行“修剪”，在神经元的稳态调节和神经环路的对接中发挥重要作用。目前研究发现在大脑不同部位的小胶质细胞，其细胞密度、细胞形态和转录组学特征均在较大的差异，显示出明显的时间和空间差异性。
小胶质细胞在中枢发挥着对微环境的监测作用，可以根据神经元微环境的动态特征进行调节，维持微环境的稳态功能，因此小胶质细胞的差异化状态极可能是神经元微环境不相同导致的。但是目前对于神经元微环境如何影响小胶质细胞的差异性仍知之甚少。
2022年8月10日，来自哈佛大学的干细胞和再生生物学系的Paola Arlotta团队在Nature上发表题为“Pyramidal neuron subtype diversity governs microglia states in the neocortex”的研究论文，该研究揭示了不同类型的神经元可根据自身需求，招募不同类型的小胶质细胞，重塑神经元微环境，来维持神经元功能的稳态。
皮层锥体神经元与小胶质细胞的密度存在相关性
对发育早期到成年期的初级感觉皮层中的小胶质细胞进行量化处理，发现在出生后第7天（P7）小胶质细胞基本均匀分布在L1-6层的皮层，而在出后第14天（P14）到成年期期间，小胶质细胞在皮层L1-4层的数量明显增加。
随后使用Fezf2-KO小鼠研究小胶质细胞的分布，发现敲除Fezf2基因会导致P14初级感觉皮层L5-6的小胶质细胞数量增加。类似地使用Reelin-KO小鼠改变神经元的径向分布，发现皮层胼胝体投射神经元（CPN）的分布和小胶质细胞的密度呈正相关关系，说明小胶质细胞的变化与皮层神经元的状态存在相关关系。
图1、锥体神经元调节小胶质细胞的密度
皮层神经元调控小胶质细胞的空间分布
对小胶质细胞进行单细胞测序，鉴定出7类不同类型的小胶质细胞，包括三类稳态型小胶质细胞（稳态1型、稳态2型和稳态3型）和四类非稳态型小胶质细胞。对小胶质细胞的空间分出进行分析，发现稳态1性小胶质细胞分布于L1-4层，而稳态2性小胶质细胞分布于L5-6层。
进一步使用原位杂交技术MERFISH研究小胶质细胞的空间分布是否与神经元相关。通过单核细胞测序在皮层鉴定出8类不同的神经元类型，其中L2/3 CPN特异性分布在L2-3层，而L6 CthPN特异性分布在L6层，而使用Fezf2-KO小鼠改变皮层神经元亚型的分布，小胶质细胞的空间分布也随之发生变化。
图2、皮层神经元调控小胶质细胞的空间分布
神经元通过配体-受体相互作用调节小胶质细胞的空间分布
最后对CPN亚型调节小胶质细胞的分子机制进行研究，通过配体-受体相互作用，将CPN-小胶质细胞分为两大类，即小胶质细胞和CPN亚型共有的配体受体和特定CPN亚型或小胶质细胞特有的配体和受体。对第二类特有的配体和受体进行分析，又可以细分出五类不同配体受体相互作用亚型，并且每一类相互作用亚型的神经元和小胶质细胞均依赖于多个配体-受体进行信号交流。
图3、神经元通过配体-受体相互作用调节小胶质细胞的空间分布
总而言之，本文通过使用单细胞测序和空间转录组技术，分析了初级感觉皮层神经元和小胶质细胞分子特征和分布情况，发现不同的神经元亚型调节着不同类型小胶质细胞的分布状态，而其中的机制是通过神经元和小胶质细胞的配体-受体相互作用所介导，进一步揭示了神经元和小胶质细胞之间的双向调节作用。
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