小布解读 | 高热量食物吃到停不下来该怪谁？aPVT脑区小胶质细胞介导强迫性进食“惹的祸”

动物对高热量食物具有天生的偏好，尽管在寻觅食物的过程中具有诸多不可确定的风险因素，但对于高热量食物的渴望会触发动物发生强迫性的觅食行为。此外肥胖症患者均偏爱过度进食高热量的食物，这可能会引起大脑奖赏发生适应性的改变，引起强迫性的进食行为。

基础研究表明过量的高脂饮食（high-fat diet ，HFD）可引起啮齿类动物的强迫性进食行为，进一步的研究发现腹侧被盖区（VTA）的神经元活性增加和伏隔核（NAc）脑区的神经胶质细胞激活均可促进食物寻求行为，但由高脂饮食触发的强迫性进食行为的神经生物学机制目前尚不清楚。

2022年8月1日，浙江大学周煜东团队在 Nature Neuroscience发表题为“Diet-induced Inflammation in the Anterior Paraventricular Thalamus Induces Compulsive Sucrose-seeking”的研究论文，发现高脂饮食通过引起丘脑室旁核（PVT）脑区的神经炎症，引起动物的强迫性进食行为。

为了研究高脂饮食对小鼠强迫性进食行为的影响，研究人员首先通过训练小鼠压杆以获取蔗糖奖赏，并在这一过程中引入条件性恐惧训练，即在小鼠压杆寻求奖赏的同时有50%的概率会受到与条件性刺激（光照）相匹配的足底电击刺激。在测试期间分别对正常饮食和高脂饮食（HFD）一周的小鼠的压杆次数进行统计分析，结果发现条件性相关的负性刺激可显著减少正常饮食小鼠的压杆次数，但不影响HFD小鼠的压杆次数，表明高脂饮食成功诱导了小鼠的强迫性蔗糖寻求行为。

图1、高脂饮食诱导小鼠出现强迫性蔗糖寻求行为

在强迫性蔗糖寻求测试后，通过免疫荧光检测不同脑区的神经元活性，结果显示强迫性蔗糖寻求导致HFD小鼠前侧丘脑室旁核（aPVT）脑区c-fos阳性神经元数量显著增加。随后研究人员通过光纤钙成像技术发现强迫性蔗糖寻求测试中的条件性刺激可引起HFD小鼠的aPVT兴奋性神经元（aPVT CaMKIIα）活性显著升高。通过光遗传学技术激活aPVT CaMKIIα神经元活性可显著增加正常饮食小鼠的强迫性蔗糖寻求行为，而化学遗传学技术抑制aPVT CaMKIIα神经元活性则可减少HFD小鼠的强迫性蔗糖寻求行为。

图2、化学遗传学抑制aPVT CaMKIIα神经元减少HFD小鼠的强迫性蔗糖寻求行为

为了进一步研究HFD导致aPVT兴奋性神经元活性增加的潜在机制，研究人员通过免疫荧光检测aPVT脑区小胶质细胞的增殖情况，结果发现HFD引起aPVT脑区Iba1阳性的小胶质细胞数量显著增加。使用集落刺激因子1（CSF1）受体拮抗剂PLX3397或者通过向aPVT脑区注射抗CSF1抗体以特异性敲除aPVT脑区中的小胶质细胞，结果发现aPVT脑区小胶质细胞的敲除可显著抑制HFD小鼠aPVT脑区神经元活性的升高，并减少HFD小鼠的强迫性蔗糖寻求行为，这说明aPVT脑区小胶质细胞的激活介导了HFD小鼠的强迫性进食行为。

图3、敲除aPVT脑区小胶质细胞减少HFD小鼠的强迫性进食行为

本文研究人员通过将奖赏训练与条件性恐惧训练相结合，创建了新的动物强迫性进食行为学范式。并运用免疫荧光技术、光纤钙成像技术、光遗传学和化学遗传学技术，证明了aPVT脑区兴奋性神经元在高脂饮食诱导的强迫性进食行为中的重要作用，并揭示aPVT脑区小胶质细胞在介导高脂饮食引起aPVT脑区兴奋性神经元活性升高中的神经炎症机制。

该研究不仅为高脂饮食诱导强迫性进食行为的研究提供了新的作用机制，还为高脂饮食导致肥胖症的临床治疗提供了新的干预思路。

 

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