时间：2020-12-18 14:09
偏头痛是常见的头痛类型，这种慢性疾病反复发作，困扰着我们，并影响我们的生活质量。
全球约有10亿患者，其中女性居多。并且这种疾病已成为导致人体失能的第二大原因，其导致的失能患者数量超过其他所有神经系统疾病导致的失能患者数量总和。
约1/3的偏头痛患者发病前可出现神经系统先兆症状，包括视觉症状（视觉异常闪烁）、感觉症状（刺痛麻木）和言语困难。
现阶段研究普遍认为，偏头痛先兆期的生理基础是皮质扩散性抑制，这是一种跨过大脑皮质自动传播的去极化波（扩散性抑制样去极化，SD）。所有类型偏头痛小鼠模型均显示出对SD的易感性增加。但其在清醒FHM2（家族性偏瘫性偏头痛2型）小鼠中的环路机制却不明晰。
谷氨酸信号异常与先兆偏头痛相关
12月14日，犹他大学医学院Patrick D. Parker等研究人员于Neuron发布题为：Non-canonical glutamate signaling in a genetic model of migraine with aura的文章。
文章发现，在感官刺激后，FHM2小鼠的谷氨酸清除速度减慢，这一水平变化在WT和FHM2小鼠中都与SD发作有关。同时，去极化波阵面后，谷氨酸的持续释放和摄取失调。
因此，这些结果揭示了一种新的机制，不仅适用于偏头痛，而且可能适用于其他发生SD的疾病。
在FHM2小鼠感官加工过程中，谷氨酸清除速度减慢
在清醒的FHM2小鼠中，用IGluSnFR（synapsin-1启动子）结合晶须刺激对清醒的头部固定小鼠进行荧光谷氨酸成像。结果显示，在清醒的动物中，使用与行为学和疾病相关的刺激，谷氨酸清除受损。
图1. 晶须刺激后小鼠谷氨酸清除动力学的τfast(D)和τslow(E)
清醒FHM2小鼠自发的非典型谷氨酸信号——谷氨酸羽流，且与谷氨酸清除效率低下相关
在双光子显微镜下观察结果显示，谷氨酸羽流在FHM2小鼠中持续时间超过1s。这种谷氨酸羽流是谷氨酸摄取受损的结果。但是，它们不一定是FHM2小鼠的独特特征，并且它们可能在谷氨酸摄取受到损害的不同条件下出现。
图2. WT和FHM2小鼠羽流比较
谷氨酸能羽流与自发动作电位无关的突触释放一致
以河豚毒素（TTX）确定羽流是否依赖于神经元的动作电位。结果显示，TTX阻断了FHM2小鼠对晶须刺激的谷氨酸反应，但未显著降低同一动物自发羽流的频率、直径、持续时间或振幅。因此，羽流与动作电位改变无关。
接下来的动作电位、离子通道、囊泡释放实验结果显示，减少突触释放的不同机制的操作（给予Ni2+和bafilomycin A1）减少了羽流的频率，而那些增加突触释放的药物（veratridine 和thapsigargin）则增加了羽流的频率。因此，FHM2小鼠中的羽流依赖于突触释放的机制。
图3. 给予Ni2+、bafilomycin A1、veratridine 和thapsigargin对羽流的影响
羽流频率增加先于veratridine诱导的SD发作
谷氨酸清除率降低可解释FHM2小鼠对SD的敏感性以及羽流发生率增加，这促使人们检查了谷氨酸能羽流与SD发作的可能相关性。
在这篇文章中，作者证实，随着veratridine（启动SD）浓度的增加，羽流频率和谷氨酸荧光在诱导处均增加，同时该增加区域成为SD的起点。
图4. 在SD诱导前，veratridine诱导了羽流和谷氨酸荧光升高
羽流、谷氨酸在veratridine诱导的SD发生中起作用
作者发现谷氨酸羽流频率、谷氨酸荧光升高均与SD发作明显相关，且与小鼠基因型无关。这表明羽流和细胞外谷氨酸可能在veratridine诱导的SD发作中起因果作用。
另外，作者还在K+诱导的SD发作中发现了相似的结果。
图5. 羽流频率上升、谷氨酸荧光升高与SD发作相关性
谷氨酸能羽流跟随但不引导SD的传播波阵面
一旦启动，SD就会在整个皮层中传播，因此作者还确定了羽状流是否在传播的SD波前。结果显示，在L1或L2/3的WT或FHM2小鼠中，羽流频率和谷氨酸荧光升高没有出现在传播的SD波前。
图6. 小鼠L1中SD波传播后谷氨酸荧光的增加
总的来说，FHM2突变与几种形式的谷氨酸失调有关：
感官加工过程中的清除速率较慢（图1），
在基础条件下自发的谷氨酸能羽流（图2），
SD发作时羽流频率升高和细胞外谷氨酸积累加快（图5和图6）。
因此，谷氨酸能羽流是非典型的谷氨酸信号事件，由细胞谷氨酸清除障碍和神经元动作电位独立释放共同驱动，在伴有先兆偏头痛的FHM2模型中自发发生。羽流可能是神经疾病的一种广泛相关的机制。
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