时间：2021-11-16 11:54
糖尿病是全球范围内的一个主要健康问题，预计到2045年将约6.93亿人患病。心血管疾病是糖尿病患者主要死亡原因之一（约50%）。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心力衰竭患病率增加了6-8倍，且预后较差。
糖尿病伴随的心脏结构和功能异常统称为“糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy）”。虽然这种疾病已被研究人员们知晓50年，但其信号通路和靶向治疗研究仍需深入。
目前研究认为，糖尿病心肌病的发生和发展主要涉及几条关键的因果信号通路，每一种机制都对心脏功能和病理心脏重构有影响（如图1所示）。
这些信号通路研究有助于糖尿病心肌病的病理生理学研究，更助力靶向治疗的发展。
图1 | 糖尿病性心肌病中主要的信号通路
目前的治疗方法
虽然某些药物被证实可降低糖尿病相关心血管风险，但仅降低血糖往往不足以预防糖尿病性心肌病的发展。因此，我们仍需要一个治疗方案，以解决糖尿病的潜在诱因。
针对糖尿病诱导的心力衰竭，一个潜在的治疗途径是腺相关病毒（AAV）基因治疗，已被证实在多种疾病环境中具有巨大的功能性。AAV基因治疗具有靶向特定细胞或组织、宿主免疫反应较低的优势。
基于AAV的基因治疗方案
想要病毒靶向心脏，我们需要考虑多种因素，包括AAV血清型、启动子等。
如AAV1、AAV6、AAV8和AAV9被认为是最嗜性心脏的血清型，启动子αMHC、MLC在整个心脏均有表达，启动子ANF具有心房特异性，AAV6和CMV的组合更利于心肌的转导。
图2 | AAV介导的基因治疗基本原理
AAV基因治疗糖尿病心肌病
基于AAV的基因治疗，通过靶向心脏潜在病理机制来实现，包括：
改善心力衰竭的钙循环/调控，如过表达S100钙结合蛋白A1、SUMO-1可改善心功能等
生长因子诱导新的血管形成，如VEGF增加血管生成，NGF增加细胞存活和心脏灌注等；
降低氧化应激和炎症导致的心肌损伤，如限制ROS产生或增加抗氧化酶以保护心肌细胞；
增加dATP、核苷酸改善肌丝/收缩功能
针对翻译后修饰，如靶向传递O-GlcNAc-ase (OGA)或O-GlcNAc转移酶(OGT)减轻动物模型糖尿病心肌病症状；
靶向心脏凋亡
靶向miRNA，如修复miR-1改善主动脉狭窄率、传递miRNA-21减轻心肌细胞肥大和舒张功能障碍等。
AAV基因治疗临床现状
经皮心脏疾病基因治疗钙上调试验（CUPID）是首个通过的AAV治疗人体研究，1、2期临床试验的结果都比较理想，部分患者群体没有或很少副作用。但其2b期临床试验显示，疾病复发性和最终事件（死亡）未得到明显改善。
乐观的是，一项使用腺苷环化酶-6基因治疗心衰的临床试验结果良好，3期临床试验正计划进行。I-1c-AAV基因治疗也已进入1期试验阶段。
这些研究强调了治疗基因方法正在治疗心脏相关疾病的治疗中（如下图），且至少在临床前阶段，已被证明提供了明确的希望。
图3 | 基于AAV的糖尿病心肌病潜在治疗方法概述
AAV基因治疗挑战及障碍
既往体外和动物模型实验均显示AAV基因治疗具有良好的效果，已批准临床试验的基因治疗产品（如Gendicine）也一直表现出良好的安全性。
但首个CUPID实验效果却不理想，包括AAV载体吸收效果不佳、中和抗体阻碍AAV靶向组织等。同时，在基因治疗领域，非人类灵长类动物中的毒性作用一直存在争议，并被认为是一种变异特异性效应。
与传统药物治疗相比，目前批准的基因治疗针对罕见的单基因遗传缺陷，只适用于少数人。同时，这种治疗的费用非常昂贵（每个疗程50万-200万美元不等）。
截至2021年6月，已进行了364项临床试验，也突出了基因治疗的进步。AAV基因治疗糖尿病性心肌病在临床上正逐渐成为现实。
参考文献DOI：10.1042/CS20210052
目前的治疗方法
虽然某些药物被证实可降低糖尿病相关心血管风险，但仅降低血糖往往不足以预防糖尿病性心肌病的发展。因此，我们仍需要一个治疗方案，以解决糖尿病的潜在诱因。
针对糖尿病诱导的心力衰竭，一个潜在的治疗途径是腺相关病毒（AAV）基因治疗，已被证实在多种疾病环境中具有巨大的功能性。AAV基因治疗具有靶向特定细胞或组织、宿主免疫反应较低的优势。
基于AAV的基因治疗方案
想要病毒靶向心脏，我们需要考虑多种因素，包括AAV血清型、启动子等。
如AAV1、AAV6、AAV8和AAV9被认为是最嗜性心脏的血清型，启动子αMHC、MLC在整个心脏均有表达，启动子ANF具有心房特异性，AAV6和CMV的组合更利于心肌的转导。
